免疫抑制劑發展回顧

　　免疫抑制劑是一類在腫瘤化療、器官移植、免疫病理學和臨床免疫學等多學科研究基礎上發展起來的新的藥劑類別,具有免疫抑制作用,可抑制機體異常的免疫反應,目前廣泛應用于器官移植抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療。此類藥物已經歷了將近百年發展。百年來,人類在與病魔作斗爭的過程中,一直在苦苦尋覓著療效好、使用安全的藥物。醫學研究者們對免疫抑制藥物的不斷探索與研究,新型藥物的不斷問世,使免疫抑制藥物在臨床中的應用占有越來越重要的地位。

　　環磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)最早應用于臨床,后來人們發現它在體內可被肝細胞微粒體羥化,產生具有烷化作用的代謝產物而具有強而持久的免疫作用。它通過殺傷免疫細胞,影響免疫過程中的各階段,作為一種免疫抑制劑用于腎病綜合征、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等。較明顯的副作用使其應用受到了限制。

　　1949年,Edward與Philip經過不懈努力,終于發現了腎上腺皮質激素并闡明其結構和生物學效應。兩位科學家的偉大發現使糖皮質激素這一具有重要生理功能的藥物得以應用于臨床,給醫學界帶來了很大的啟發和鼓舞,Edward與Philip也因此獲得了1950年諾貝爾醫學獎。糖皮質激素如今已是臨床中最常用的免疫抑制劑,它可通過抑制巨噬細胞的吞噬功能,溶解淋巴細胞,減少針對自身抗原的自身抗體生成而抑制人體的免疫反應,廣泛應用于嚴重急性感染、過敏性疾病、組織器官移植的排斥反應及治療某些自身免疫性疾病等。   

　　然而科學家們的探索步伐并未因此而停止,他們不斷創新,不斷發現。1953年,GeorgeHitchings與他的助手GertrudeElion在研究抗癌藥物的過程研制成抗癌新藥62巰基嘌呤。這類藥物在體內活化成相應核甘酸后,可抑制癌細胞的核酸合成,從而阻止癌細胞的生長。他們通過深入研究癌細胞核酸代謝的規律,又將62巰基嘌呤的結構加以改變,研制成硫唑嘌呤。硫唑嘌呤具有抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞的作用,是一種免疫抑制劑，多年來,已成為防止器官移植排斥反應的有效藥物,并廣泛應用于多種自身免疫病的治療。Hitch鄄ings和Elion的杰出貢獻,使他們受到了1988年諾貝爾生理學醫學獎的青睞。

　　伴隨醫學的不斷發展,免疫抑制劑家族的成員進一步擴大,人類征服疾病的能力也在不斷增強。1972年,氨甲喋呤(methotrexate,MTX)得到應用,它為抗葉酸類抗代謝藥物,對細胞免疫及體液免疫均具有免疫抑制作用。1978年,環孢霉素A(cyclos2poirinA,CsA)作為免疫制劑首次應于臨床,它為細胞因子合成抑制劑,抑制T細胞的細胞因子基因轉錄,阻斷T細胞產生,干擾T細胞活化。它在G0/G1期（G0、G1、S是細胸分裂周期中的不同階段）交界處阻斷T細胞激活,屬于T細胞早期激活的抑制劑。自20世紀80年代起,CsA被陸續推廣應用到各種器官和組織的移植,獲得了廣泛成功,開辟了器官移植的新時代。直至今日,CsA仍位居各種臨床移植抑制用藥之首。

　　FK506是繼CsA之后開發的另一種親免疫結合劑,它可預防多種移植排斥,尤適用于肝臟移植。FK506的免疫抑制作用約為CsA的10～100倍,其急、慢性排斥反應率低,感染率低,激素用量較少,可逆轉急性排斥反應,不良反應較CsA少,故有望取代CsA成為器官移植術后首選的免疫抑制劑。1989年,雷帕霉素(Rapamycin,RPM)首次被用于抗移植排斥,它可有效地預防排斥反應,與其它藥物合用,使急性排斥率下降。它可特異性干擾鈣離子依賴性通道,通過抑制P70S6蛋白激酶的磷酸化及其活性來抑制細胞因子誘導的蛋白質及DNA合成。它在G1/S期交界處通過干擾非鈣依賴性途徑,阻斷細胞周期,為T細胞晚期激活抑制劑。通過相似的途徑,B細胞激活也可被直接影響,雷帕霉素作為一種新型免疫抑制劑,其作用不僅是抑制免疫細胞,而且抑制血管平滑肌增生和移行,減輕排斥反應。1995年,霉酚酸酯(mycophe鄄no2latemofetil,MMF)被美國FDA批準,并迅速應用于臨床,它療效高,對增殖的淋巴細胞有很高的選擇性作用,同時還能通過直接抑制B細胞增殖,阻止抗體的形成。此后一系列新型免疫抑制劑層出不窮,如生物免疫抑制劑抗淋巴細胞球蛋白(antilymphocyticglob2ulin,ALG)以及抗T細胞球蛋白(antiTcellglobulin,ATG)是借助于多克隆抗體消除或抑制T細胞,已廣泛用于腎、肝、心、胰腺和骨髓移植。20世紀80年代以來,研究者們研制出了一系列針對T細胞表面標志、粘附分子、共刺激分子、抗原受體和細胞因子及其受體的單克隆抗體,有些已經在臨床應用或進入臨床評估階段。所有這些免疫抑制劑的開發,凝結了無數科學研究者們的心血和汗水,正是他們的辛苦勞動,使得免疫抑制劑的發展日臻完善。

　　免疫抑制劑的副作用

　　免疫抑制劑由于選擇性和特異性的限制,在治療的同時不可避免地會損傷患者的免疫防衛能力,致使患者抗感染能力下降,惡性病變的危險增加,損傷造血、免疫系統及肝、腎、消化道功能,造成神經和內分泌功能紊亂，并引發某些過敏反應等。環磷酰胺可引起患者脫發,致出血性膀胱炎,如尿頻、尿痛、血尿,蛋白尿等。糖皮質激素可加重或誘發感染,誘發胃潰瘍,合并出血和穿孔,引起代謝紊亂,升高血壓、血糖、血脂,引起骨質疏松,興奮中樞神經系統致失眠等不良反應。硫唑嘌呤可致膽汁淤積和肝細胞損害。MTX有消化道損害癥狀,如口腔潰瘍、血便等,尚可致畸胎、死胎。環孢霉素具有腎、肝及神經系統毒性,并可導致高血壓,繼發感染和腫瘤的發生。FK506也具有腎毒性,而且在神經毒性方面還甚于CsA,并對胰島β2細胞有損傷,誘發糖尿病。雷帕霉素可引起白細胞減少,血小板減少和高脂血癥。霉酚酸脂則可引起嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀,白細胞減少癥,敗血癥以及高血尿酸、高血鉀、肌痛或嗜睡等。一系列的不良反應使得一些病人在接受治療的同時,也飽嘗了免疫抑制劑大量長期應用而帶來的痛苦,有些病人病情變得更加復雜以至惡化,連醫生也束手無策。