中國青蒿素類藥物專利技術分布研究報告
http://www.xibaipo.cc 2008-08-05 17:15 中企顧問網
本文導讀：中國青蒿素類藥物專利技術分布研究報告
瘧疾是由原生動物瘧原蟲感染的雌性蚊子傳染的疾病，與艾滋病、結核病被認為是全球最重要的三大公共衛生問題。經過多年堅持不懈的防治，我國在控制瘧疾流行、減少危害程度方面取得了顯著成效。目前，世界上仍有100 多個國家為瘧疾流行區，約22億人受瘧疾的威脅，每年有300～500 萬瘧疾臨床病例，病死人數為110～270 萬。抗瘧藥的市場主要分布在非洲及東南亞地區，特別是撒哈拉南部非洲。
青蒿素是我國科學家在1971 年首次從菊科植物黃花蒿（Armisiaannua Linn）中提取的新型結構的倍半萜內酯，具有優良的抗瘧作用。1976 年，我國科學家成功改造青蒿素分子結構，合成蒿甲醚等抗瘧青蒿素衍生物。具有抗瘧活性的青蒿素衍生物主要有二氫青蒿素（Dihydroartemisinin）、蒿甲醚（Artemether）、蒿乙醚（Arteether）和青蒿琥酯（Artesunat）。1977 年，我國科學家通過科技文獻以論文向世界公布青蒿素類抗瘧藥研發過程、化學結構等研究成果。20 世紀80 年代，青蒿素類復方抗瘧藥研發成功。目前我國每年蒿草自然資源量為6000 噸左右，已經建立涵蓋藥材種植、中間提取、化學合成、制劑生產等環節的較為完整的產業體系。從1988 年起我國青蒿素類抗瘧藥就進入了國際市場，然而，我國制藥企業在國際市場中只充當了原料供應者的角色。各國制藥企業向衛生組織申請認證的青蒿素類藥物多達40 多個，這些企業無一例外地依賴從中國進口青蒿素原料藥。但在每年全球抗瘧藥約15 億美元的銷售額中，我國出口的青蒿素所占份額不足1％，國內企業基本處于產業鏈底端。為什么我們創新的青蒿素沒有形成市場競爭優勢？本文力圖從專利保護的角度剖析、尋找原因。
一、涉及青蒿素類藥物的我國發明專利申請狀況
在中國專利文獻檢索系統中，與青蒿素及其衍生物相關的藥物發明專利申請共有104 件。其內容涉及青蒿素及其衍生物的提取、合成和藥物制劑等方面。
（一）總體狀況
從每年的申請量變化趨勢來看，青蒿素及其衍生物的申請量近年來呈現出持續增長的趨勢。2002 年之后的申請總計54 件，占總申請量一半以上，表明近年該領域的技術發展較快。
（二）技術類型分布狀況
涉及青蒿素類藥物的專利申請以青蒿素及其衍生物的藥物制劑、化學合成及提取工藝為主體。其申請量按照技術領域分布。可以看出，在我國青蒿素及其衍生物的相關申請大致可分為制劑、合成和提取三大主要類別，并以制劑為主。在占申請總量近50％的藥物制劑申請中，有21 項為青蒿素及其衍生物的抗瘧疾類復方制劑，其中國內申請有19 項，占絕大多數。表明復方制劑是青蒿素類藥物研究中的熱點領域，其技術發展較快。
（三）申請人國別分布狀況
在104 件涉及青蒿素及其衍生物的專利申請中，國外申請僅有15件，不足申請總量的15％，這與我國在控制瘧疾流行、減少危害程度方面取得了顯著成效，我國青蒿素類藥物的市場很小有關。同時，大量的國內申請表明，我國在青蒿素類藥物的研發中投入較大，有較好的技術基礎。
1、國外申請人在我國的分布狀況
國外申請人主要分布在印度（IN）、美國（US）和德國（DE）。
從技術類型來看，國外申請的技術類型主要為制劑和合成，而沒有與提取相關的技術。這與我國是青蒿素天然來源“黃花蒿”的原產地有密切聯系。由于我國在青蒿素原料生產、提取方面的優勢，國外在該領域中的研究更多側重于青蒿素的化學合成、結構改造以及最終藥物劑型、復方等領域。
2、國內申請分布狀況
（1）國內地域分布
國內申請人主要分布在北京、上海、廣州三個城市，這與我國的主要藥物研發、生產機構分布有一定關系。
（2）國內申請人類型分布
國內申請人中，企業、院校及科研機構占據了絕大部分，表明企業、院校及科研機構比較重視通過專利保護其知識產權，是青蒿素類藥物的創新主體。
從國內申請人、發明人的角度，可較為清晰的了解某些技術帶頭人在其相應領域中發揮的作用。例如，在30 件青蒿素類藥物合成相關的申請中，以中科院上海藥物研究所的李英作為發明人的申請就有12 件。
（四）復方青蒿素制劑專利申請狀況
世界衛生組織2006 年1 月19 日要求制藥公司終止上市和銷售單劑青蒿素藥物，只生產青蒿素聯合療法藥物。根據世界衛生組織新頒布的瘧疾治療原則，無并發癥惡性瘧疾必須用青蒿素聯合化療。
考慮到世界衛生組織瘧疾治療原則的變化對青蒿素制藥領域的影響，對中國專利數據庫中現有的21 件復方青蒿素抗瘧制劑的專利分布狀況作初步統計。
在1993 年之前，我國專利法只保護醫藥的生產工藝而不保護藥用物質和組份，在很大一定程度上影響了我國復方青蒿素制劑的申請。
93 年之后青蒿素復方制劑的申請量上升，特別是在2000 年以后，提交了11 件申請。由于2005、2006 年的部分申請可能尚未公開，無法準確得知近兩年的申請狀況，但還是可以初步判斷2000 年以后復方青蒿素制劑申請量整體上呈現上升趨勢。
1、復方青蒿素制劑的組份分析
現有的青蒿素復方制劑主要為青蒿素或其衍生物與其他抗瘧藥物聯合用藥的形式。從現有申請來看，青蒿素與氯喹衍生物聯用的技術方案較多，例如CN1528309A、CN1305810A 和CN1237416A 中，均采用了哌喹與青蒿素衍生物聯合用藥的技術方案；CN1283458A、CN1238950A和CN1200925A 均采用了咯萘啶與青蒿素衍生物聯合用藥的技術方案。
此外，青蒿素還與奎寧、苯芴醇等其他抗瘧藥物聯合用于治療瘧疾。
2、復方青蒿素制劑發明專利狀態統計
由于有效專利才能對我國青蒿素制藥產業產生影響，所以現在對已授權專利和尚未審查結案專利申請進行分析。
在9 件已授權并有效的專利中， 僅有1 件為國外申請（CN1210030A），該授權的國外申請的申請人為印度的科學與工業研究委員會，其授權的保護范圍是：α－蒿甲醚和喹諾酮／氟喹諾酮類藥
物聯合用藥的抗微生物組合物。
李國橋有四件有效專利，其主要內容涉及以下有效成份組成的復方制劑：
雙氫青蒿素、磷酸萘酚喹和甲氧芐啶；
雙氫青蒿素、磷酸哌喹、甲氧芐啶和磷酸伯氨喹；
雙氫青蒿素、哌喹、甲氧芐啶；以及
青蒿素、哌喹、伯氨喹。
其余幾件授權專利的技術方案也與青蒿素或其衍生物與其他抗瘧藥物聯合用藥有關。
二、我國青蒿素類專利的國外專利申請狀況
青蒿素是迄今為止我國唯一自主研發并對國際醫藥界產生重大影響的藥物，但是由于特定的歷史原因造成的知識產權保護意識缺乏，導致青蒿素研制成功后核心技術在國內外未申請專利，致使國外各大制藥公司通過科技文獻仿制后，紛紛進行后續研究，搶先申請專利，并利用專利占領國際抗瘧藥物市場。
我國的科研工作者在國內知識產權體系建立之后，開始逐步了解并重視知識產權的國際保護。但是總體上看，我國在國外申請的青蒿素類專利數量非常少。
自1991 年6 月5 日提交第一份PCT 國際申請WO9202217A 至今，我國僅有9 件專利向國外提出了申請。這九件在以上申請中，7 件申請發明人集中于李英和李國橋兩位。從申請的技術內容看，兩人的研究方向不同，由李英參與發明、中科院上海藥物研究所提交的4 件申請側重于青蒿素衍生物的合成；由李國橋參與發明的3 件申請則側重于青蒿素復方制劑的研發。
三、存在的主要問題
（一）我國青蒿素類藥物向國外申請專利數量過少我國科研工作者在國內知識產權體系建立之后，開始逐步了解并重視知識產權的國際保護。雖然許多科研機構和企業已經開始申請專利，但大多數申請仍局限于國內范圍，只有極少數向國外申請專利保護。以復方制劑為例，我國的復方青蒿素制劑技術在國內已經取得了較大的發展，但在國際上的保護情況不容樂觀。從最初的PCT 申請WO9202217A（復方蒿甲醚）開始，經過十幾年發展，我國的青蒿素復方制劑向國外申請僅限于李國橋的三件PCT 申請。在國際市場上沒有自主知識產權的產品，必然在一定程度上阻礙了我國青蒿素產業的國際化進程。
（二）我國的青蒿素復方制劑通過國外藥品注冊少抗瘧藥的市場在國外，如果以藥品的身份進入國際市場必須通過國外藥品注冊。但是我國企業在獲得青蒿素類藥物的國際注冊很少，所以靠出售原料參加國際市場的競爭。但是，為了提高青蒿素的全球產量，防止由于需求迅速增長而導致的價格上升和暫時的供應短缺，世界衛生組織正在支持一些東非國家種植黃花蒿，例如坦桑尼亞在2004 年就開始大規模種植黃花蒿。這將極大地影響到我國青蒿素類原料的出口。
四、建議
為了從根本上解決上述問題，促進我國青蒿素產業在國際抗瘧藥物市場占據較大份額，提出以下建議。
（一）加大青蒿素類藥物向國外申請的力度
雖然我國青蒿素相關的技術比較先進，并且也申請了國內的專利保護，但是卻忽視了在國際上申請專利保護，由于抗瘧藥的市場在國外，這恰恰使得我國先進的青蒿素相關的技術無法獲得國際保護，而被其他國家無償使用，無法體現出我國的技術競爭優勢。所以國家應當加大對青蒿素類藥物相關技術申請向國外申請專利的扶持力度，保護好抗瘧藥的國際市場。
（二）加強青蒿素復方制劑的專利保護
隨著世界衛生組織頒布新瘧疾治療原則，至少已有13 個國家宣布將撤銷對青蒿素單一藥物的銷售批準，多個國家已經著手采取管制措施。多家公司已經同意逐步退出使用單劑青蒿素，并將其生產、銷售轉向青蒿素聯合治療藥物。在新的瘧疾治療原則頒布之前，李國橋的復方青蒿素制劑已經通過PCT 在多個國家申請了專利，這在一定程度上使我國的青蒿素類藥物研究再次走在了世界前列。一旦授權，我國的復方青蒿素藥物的技術優勢就有可能轉化為國際市場競爭優勢，從而促進我國制藥業的發展。但是，光憑目前的幾件專利很難在國際市場中保持長期相對于對手的優勢，只有加強青蒿素復方制劑的專利保護，通過以某項或某幾項專利技術為核心的一系列專利技術，才能有效保障我國青蒿素制藥產業的發展。
（三）加強蒿草種植、青蒿素提取技術的專利保護
長期以來，作為青蒿素主要原料出口國，我國積累了大量的蒿草種植、青蒿素提取經驗，在技術上也處于較先進的地位。由于青蒿素需求量的日益增加，種植地區的擴展和種植規模的加大，青蒿素的提取工藝可能會成為需求的熱點。如果我們的先進提取技術能夠在原料生產國獲得保護，不僅可直接向國外提供先進的技術，還可以確保我國在青蒿素原料供應中的地位。
（四）加大青蒿素復方制劑在國外的藥品注冊力度
世界衛生組織頒布的新瘧疾治療原則，必然會引起抗瘧藥全球市場的變化。我國應抓住這一時機，盡快調整藥品企業的產業結構，從生產青蒿素原料轉向生產青蒿素復方制劑，并加大青蒿素復方制劑在國外的藥品注冊力度，從青蒿素原料供應國轉為真正的成品供應國。
青蒿素是我國科學家在1971 年首次從菊科植物黃花蒿（Armisiaannua Linn）中提取的新型結構的倍半萜內酯，具有優良的抗瘧作用。1976 年，我國科學家成功改造青蒿素分子結構，合成蒿甲醚等抗瘧青蒿素衍生物。具有抗瘧活性的青蒿素衍生物主要有二氫青蒿素（Dihydroartemisinin）、蒿甲醚（Artemether）、蒿乙醚（Arteether）和青蒿琥酯（Artesunat）。1977 年，我國科學家通過科技文獻以論文向世界公布青蒿素類抗瘧藥研發過程、化學結構等研究成果。20 世紀80 年代，青蒿素類復方抗瘧藥研發成功。目前我國每年蒿草自然資源量為6000 噸左右，已經建立涵蓋藥材種植、中間提取、化學合成、制劑生產等環節的較為完整的產業體系。從1988 年起我國青蒿素類抗瘧藥就進入了國際市場，然而，我國制藥企業在國際市場中只充當了原料供應者的角色。各國制藥企業向衛生組織申請認證的青蒿素類藥物多達40 多個，這些企業無一例外地依賴從中國進口青蒿素原料藥。但在每年全球抗瘧藥約15 億美元的銷售額中，我國出口的青蒿素所占份額不足1％，國內企業基本處于產業鏈底端。為什么我們創新的青蒿素沒有形成市場競爭優勢？本文力圖從專利保護的角度剖析、尋找原因。
一、涉及青蒿素類藥物的我國發明專利申請狀況
在中國專利文獻檢索系統中，與青蒿素及其衍生物相關的藥物發明專利申請共有104 件。其內容涉及青蒿素及其衍生物的提取、合成和藥物制劑等方面。
（一）總體狀況
從每年的申請量變化趨勢來看，青蒿素及其衍生物的申請量近年來呈現出持續增長的趨勢。2002 年之后的申請總計54 件，占總申請量一半以上，表明近年該領域的技術發展較快。
（二）技術類型分布狀況
涉及青蒿素類藥物的專利申請以青蒿素及其衍生物的藥物制劑、化學合成及提取工藝為主體。其申請量按照技術領域分布。可以看出，在我國青蒿素及其衍生物的相關申請大致可分為制劑、合成和提取三大主要類別，并以制劑為主。在占申請總量近50％的藥物制劑申請中，有21 項為青蒿素及其衍生物的抗瘧疾類復方制劑，其中國內申請有19 項，占絕大多數。表明復方制劑是青蒿素類藥物研究中的熱點領域，其技術發展較快。
（三）申請人國別分布狀況
在104 件涉及青蒿素及其衍生物的專利申請中，國外申請僅有15件，不足申請總量的15％，這與我國在控制瘧疾流行、減少危害程度方面取得了顯著成效，我國青蒿素類藥物的市場很小有關。同時，大量的國內申請表明，我國在青蒿素類藥物的研發中投入較大，有較好的技術基礎。
1、國外申請人在我國的分布狀況
國外申請人主要分布在印度（IN）、美國（US）和德國（DE）。
從技術類型來看，國外申請的技術類型主要為制劑和合成，而沒有與提取相關的技術。這與我國是青蒿素天然來源“黃花蒿”的原產地有密切聯系。由于我國在青蒿素原料生產、提取方面的優勢，國外在該領域中的研究更多側重于青蒿素的化學合成、結構改造以及最終藥物劑型、復方等領域。
2、國內申請分布狀況
（1）國內地域分布
國內申請人主要分布在北京、上海、廣州三個城市，這與我國的主要藥物研發、生產機構分布有一定關系。
（2）國內申請人類型分布
國內申請人中，企業、院校及科研機構占據了絕大部分，表明企業、院校及科研機構比較重視通過專利保護其知識產權，是青蒿素類藥物的創新主體。
從國內申請人、發明人的角度，可較為清晰的了解某些技術帶頭人在其相應領域中發揮的作用。例如，在30 件青蒿素類藥物合成相關的申請中，以中科院上海藥物研究所的李英作為發明人的申請就有12 件。
（四）復方青蒿素制劑專利申請狀況
世界衛生組織2006 年1 月19 日要求制藥公司終止上市和銷售單劑青蒿素藥物，只生產青蒿素聯合療法藥物。根據世界衛生組織新頒布的瘧疾治療原則，無并發癥惡性瘧疾必須用青蒿素聯合化療。
考慮到世界衛生組織瘧疾治療原則的變化對青蒿素制藥領域的影響，對中國專利數據庫中現有的21 件復方青蒿素抗瘧制劑的專利分布狀況作初步統計。
在1993 年之前，我國專利法只保護醫藥的生產工藝而不保護藥用物質和組份，在很大一定程度上影響了我國復方青蒿素制劑的申請。
93 年之后青蒿素復方制劑的申請量上升，特別是在2000 年以后，提交了11 件申請。由于2005、2006 年的部分申請可能尚未公開，無法準確得知近兩年的申請狀況，但還是可以初步判斷2000 年以后復方青蒿素制劑申請量整體上呈現上升趨勢。
1、復方青蒿素制劑的組份分析
現有的青蒿素復方制劑主要為青蒿素或其衍生物與其他抗瘧藥物聯合用藥的形式。從現有申請來看，青蒿素與氯喹衍生物聯用的技術方案較多，例如CN1528309A、CN1305810A 和CN1237416A 中，均采用了哌喹與青蒿素衍生物聯合用藥的技術方案；CN1283458A、CN1238950A和CN1200925A 均采用了咯萘啶與青蒿素衍生物聯合用藥的技術方案。
此外，青蒿素還與奎寧、苯芴醇等其他抗瘧藥物聯合用于治療瘧疾。
2、復方青蒿素制劑發明專利狀態統計
由于有效專利才能對我國青蒿素制藥產業產生影響，所以現在對已授權專利和尚未審查結案專利申請進行分析。
在9 件已授權并有效的專利中， 僅有1 件為國外申請（CN1210030A），該授權的國外申請的申請人為印度的科學與工業研究委員會，其授權的保護范圍是：α－蒿甲醚和喹諾酮／氟喹諾酮類藥
物聯合用藥的抗微生物組合物。
李國橋有四件有效專利，其主要內容涉及以下有效成份組成的復方制劑：
雙氫青蒿素、磷酸萘酚喹和甲氧芐啶；
雙氫青蒿素、磷酸哌喹、甲氧芐啶和磷酸伯氨喹；
雙氫青蒿素、哌喹、甲氧芐啶；以及
青蒿素、哌喹、伯氨喹。
其余幾件授權專利的技術方案也與青蒿素或其衍生物與其他抗瘧藥物聯合用藥有關。
二、我國青蒿素類專利的國外專利申請狀況
青蒿素是迄今為止我國唯一自主研發并對國際醫藥界產生重大影響的藥物，但是由于特定的歷史原因造成的知識產權保護意識缺乏，導致青蒿素研制成功后核心技術在國內外未申請專利，致使國外各大制藥公司通過科技文獻仿制后，紛紛進行后續研究，搶先申請專利，并利用專利占領國際抗瘧藥物市場。
我國的科研工作者在國內知識產權體系建立之后，開始逐步了解并重視知識產權的國際保護。但是總體上看，我國在國外申請的青蒿素類專利數量非常少。
自1991 年6 月5 日提交第一份PCT 國際申請WO9202217A 至今，我國僅有9 件專利向國外提出了申請。這九件在以上申請中，7 件申請發明人集中于李英和李國橋兩位。從申請的技術內容看，兩人的研究方向不同，由李英參與發明、中科院上海藥物研究所提交的4 件申請側重于青蒿素衍生物的合成；由李國橋參與發明的3 件申請則側重于青蒿素復方制劑的研發。
三、存在的主要問題
（一）我國青蒿素類藥物向國外申請專利數量過少我國科研工作者在國內知識產權體系建立之后，開始逐步了解并重視知識產權的國際保護。雖然許多科研機構和企業已經開始申請專利，但大多數申請仍局限于國內范圍，只有極少數向國外申請專利保護。以復方制劑為例，我國的復方青蒿素制劑技術在國內已經取得了較大的發展，但在國際上的保護情況不容樂觀。從最初的PCT 申請WO9202217A（復方蒿甲醚）開始，經過十幾年發展，我國的青蒿素復方制劑向國外申請僅限于李國橋的三件PCT 申請。在國際市場上沒有自主知識產權的產品，必然在一定程度上阻礙了我國青蒿素產業的國際化進程。
（二）我國的青蒿素復方制劑通過國外藥品注冊少抗瘧藥的市場在國外，如果以藥品的身份進入國際市場必須通過國外藥品注冊。但是我國企業在獲得青蒿素類藥物的國際注冊很少，所以靠出售原料參加國際市場的競爭。但是，為了提高青蒿素的全球產量，防止由于需求迅速增長而導致的價格上升和暫時的供應短缺，世界衛生組織正在支持一些東非國家種植黃花蒿，例如坦桑尼亞在2004 年就開始大規模種植黃花蒿。這將極大地影響到我國青蒿素類原料的出口。
四、建議
為了從根本上解決上述問題，促進我國青蒿素產業在國際抗瘧藥物市場占據較大份額，提出以下建議。
（一）加大青蒿素類藥物向國外申請的力度
雖然我國青蒿素相關的技術比較先進，并且也申請了國內的專利保護，但是卻忽視了在國際上申請專利保護，由于抗瘧藥的市場在國外，這恰恰使得我國先進的青蒿素相關的技術無法獲得國際保護，而被其他國家無償使用，無法體現出我國的技術競爭優勢。所以國家應當加大對青蒿素類藥物相關技術申請向國外申請專利的扶持力度，保護好抗瘧藥的國際市場。
（二）加強青蒿素復方制劑的專利保護
隨著世界衛生組織頒布新瘧疾治療原則，至少已有13 個國家宣布將撤銷對青蒿素單一藥物的銷售批準，多個國家已經著手采取管制措施。多家公司已經同意逐步退出使用單劑青蒿素，并將其生產、銷售轉向青蒿素聯合治療藥物。在新的瘧疾治療原則頒布之前，李國橋的復方青蒿素制劑已經通過PCT 在多個國家申請了專利，這在一定程度上使我國的青蒿素類藥物研究再次走在了世界前列。一旦授權，我國的復方青蒿素藥物的技術優勢就有可能轉化為國際市場競爭優勢，從而促進我國制藥業的發展。但是，光憑目前的幾件專利很難在國際市場中保持長期相對于對手的優勢，只有加強青蒿素復方制劑的專利保護，通過以某項或某幾項專利技術為核心的一系列專利技術，才能有效保障我國青蒿素制藥產業的發展。
（三）加強蒿草種植、青蒿素提取技術的專利保護
長期以來，作為青蒿素主要原料出口國，我國積累了大量的蒿草種植、青蒿素提取經驗，在技術上也處于較先進的地位。由于青蒿素需求量的日益增加，種植地區的擴展和種植規模的加大，青蒿素的提取工藝可能會成為需求的熱點。如果我們的先進提取技術能夠在原料生產國獲得保護，不僅可直接向國外提供先進的技術，還可以確保我國在青蒿素原料供應中的地位。
（四）加大青蒿素復方制劑在國外的藥品注冊力度
世界衛生組織頒布的新瘧疾治療原則，必然會引起抗瘧藥全球市場的變化。我國應抓住這一時機，盡快調整藥品企業的產業結構，從生產青蒿素原料轉向生產青蒿素復方制劑，并加大青蒿素復方制劑在國外的藥品注冊力度，從青蒿素原料供應國轉為真正的成品供應國。
