中藥現代化途徑分析

    今天的傳統中藥業正在朝一個新的方向拓展——即結合西藥的可量化與可驗證的效應與中藥含有多種成分的作用機理來研制植物藥，在創新中大膽前行。與此同時，在中國這樣一個草藥的古老發源地并且擁有約6000多種中藥的國家，中藥業的監管正在經歷一場轉型。那么，這些變化將會給制藥業以及中國的中藥制造企業帶來怎樣的發展機遇和挑戰呢？沃頓知識在線帶著這一疑問與業界專家進行了探討。

    作為一家致力于中藥現代化事業的研究與開發機構，上海中藥創新研究中心(以下簡稱研究中心)將于今年4月提交申請在芬蘭對其新研制的抗憂郁植物藥制劑進行臨床試驗。

    如果這款藥品獲得批準，研究中心將成為少數推動治療用中藥制劑進入國際市場的企業之一。“經過長達7年的研究攻關，我們已經成功地從人參中提取出一種單體活性成分，且臨床前試驗證明這種藥品是安全和有效的，”研究中心對外事務部負責人江洪全介紹說。

    “這款新藥的功效非常接近美國禮來公司(EliLilly)生產的氟西汀(fluoxetine，商名Prozac,百憂解)，”江洪全說。他指出，研究中心從人參中提取的是一種全新的活性成分，以前從未被發現過，并表示這一成果是草藥創新和現代化發展的重大突破，目前研究中心正在考慮向美國食品藥品監督管理局(FDA)提交臨床試驗申請。考慮到基于中藥的創新藥物正日益吸引世界醫藥行業的目光，因此這款新藥的具體情況仍處于嚴格保密狀態。

    致力于推動中草藥制劑進入國際主流市場的并非上海創新研究中心一家。其它一些企業如和記黃埔醫藥(上海)有限公司(倫敦證券交易所上市的和黃中國醫藥科技有限公司的下屬公司，致力于植物藥和中草藥的研發)以及中國最大的中藥生產商之一，天士力制藥股份有限公司也為此付出多年的努力。

    醫藥品市場是巨大的，然而在過去幾年中制藥行業卻因為創新藥物甚少而舉足不前，行業需要尋求新的發展方向。中藥成了探索之一：在中國相傳數千年的中藥，如今日漸成為西方制藥公司提取有效成分的藥材。

    同時，在以上所述的嘗試和努力之外，現在更有一種新的途徑——2004年美國食品藥品監督管理局(FDA)通過一項劃時代的法令，允許植物提取物制劑即植物藥品含有多種活性成分——使得中西醫藥結合邁出了重要一步。

    因此，傳統中藥產業今天正在朝一個新方向拓展——即結合西藥的可量化與可驗證的效應與中藥含有多種成分的作用機理來研制植物藥，在創新中大膽前行。這一新方向為全球制藥企業開辟了第三條道路，他們正開始采取行動。

    與此同時，在中國這樣一個草藥的古老發源地并且廣泛使用著約600種歷史悠久的藥用植物的國家，中藥業的監管正在經歷一場轉型。中國政府針對生產標準制訂了更加嚴格的標準，對中藥藥材的原料和產地出臺了新規定，并采取了其它一系列措施意在推動中醫藥成為國際醫藥市場的主流產品。一位業界專家表示：“這兩大趨勢無疑將為消費者提供更多的治療選擇，為中國和西方制藥企業開拓新的商業前景。”

    東是東，西是西

    近年來，中藥現代化成為中國乃至全球的一個熱點話題。目前關于中藥現代化比較權威的定義是：對草本提取物藥品中的一種或多種活性成分進行鑒定和證明，闡明這些活性成分在體內的代謝過程、藥理作用和作用機理，進而推動該藥品規模化生產和銷售。本質上，中藥現代化就是一個將中草藥以符合西藥標準的治療用制劑而不是食品或膳食補充劑的身份向國際市場推廣的過程。

    中藥現代化的關鍵在于中藥西制，也就是說，通過實驗室測試分析藥品中一個或多個活性成分。然而，由于西藥與草藥截然不同的理論，使得草藥的現代化進程變得尤為艱巨。

    西藥往往通過精準到分子水平的研究，使藥品說明十分精確，并根據不同疾病規定藥物的診斷和功效標準。西藥及其理論是以實驗室試驗結果為基礎，可量化且可重復，因此，西藥具有嚴謹的科學性。

    然而，中醫草藥則強調全面了解人體以及臟腑與身形各部之間的相互作用和制約，不同于強調病因和病理的西醫藥學。

    西藥主要針對人體病灶區進行專一治療，而中草藥則講究寒熱溫涼四氣之分和酸苦甘辛咸五味之別，“性”與“味”是中藥功效的兩個重要尺度。中醫藥就是利用四氣五味來調整機體陰陽平衡，達到調整患者機體各臟器和諧相處的目的。

    可以說，中西藥兩個體系有著本質的不同。西醫藥學以確定病灶并采用針對性藥物達到一定治療效果，而中醫藥學從業者對此并不認同。在中醫藥學中，人體是一個復雜和開放的系統，因此中醫藥學從業者認為西藥只能針對機體癥狀治其標，而不治其本，過于狹隘。他們指出一些西藥存在的不良反應和毒副作用就是最好的證明。

    中西醫藥理論的差異，使得中藥現代化進程變得更加艱難。畢竟，想要通過精確的測量和評估從而更好的控制傳統中草藥的功效并非易事。然而，努力仍在進行：“世界各地的藥物研究人員正在積極探索以建立一套科學的評估系統，使得中草藥的開發更加可控，并能精確地鑒定和證明其中的活性成分，從而確保藥物的安全性。”中科院上海藥物研究所天然藥物化學研究室主任葉陽說。

    東是東，西是西

    近年來，中藥現代化成為中國乃至全球的一個熱點話題。目前關于中藥現代化比較權威的定義是：對草本提取物藥品中的一種或多種活性成分進行鑒定和證明，闡明這些活性成分在體內的代謝過程、藥理作用和作用機理，進而推動該藥品規模化生產和銷售。本質上，中藥現代化就是一個將中草藥以符合西藥標準的治療用制劑而不是食品或膳食補充劑的身份向國際市場推廣的過程。

    中藥現代化的關鍵在于中藥西制，也就是說，通過實驗室測試分析藥品中一個或多個活性成分。然而，由于西藥與草藥截然不同的理論，使得草藥的現代化進程變得尤為艱巨。

    西藥往往通過精準到分子水平的研究，使藥品說明十分精確，并根據不同疾病規定藥物的診斷和功效標準。西藥及其理論是以實驗室試驗結果為基礎，可量化且可重復，因此，西藥具有嚴謹的科學性。

    然而，中醫草藥則強調全面了解人體以及臟腑與身形各部之間的相互作用和制約，不同于強調病因和病理的西醫藥學。

    西藥主要針對人體病灶區進行專一治療，而中草藥則講究寒熱溫涼四氣之分和酸苦甘辛咸五味之別，“性”與“味”是中藥功效的兩個重要尺度。中醫藥就是利用四氣五味來調整機體陰陽平衡，達到調整患者機體各臟器和諧相處的目的。

    可以說，中西藥兩個體系有著本質的不同。西醫藥學以確定病灶并采用針對性藥物達到一定治療效果，而中醫藥學從業者對此并不認同。在中醫藥學中，人體是一個復雜和開放的系統，因此中醫藥學從業者認為西藥只能針對機體癥狀治其標，而不治其本，過于狹隘。他們指出一些西藥存在的不良反應和毒副作用就是最好的證明。

    中西醫藥理論的差異，使得中藥現代化進程變得更加艱難。畢竟，想要通過精確的測量和評估從而更好的控制傳統中草藥的功效并非易事。然而，努力仍在進行：“世界各地的藥物研究人員正在積極探索以建立一套科學的評估系統，使得中草藥的開發更加可控，并能精確地鑒定和證明其中的活性成分，從而確保藥物的安全性。”中科院上海藥物研究所天然藥物化學研究室主任葉陽說。

    草藥制品

    將中藥定位為草藥制品進行市場推廣應該可以作為推動中藥現代的一個解決方案。然而，一直以來，草藥制品都是作為食品和膳食補充劑進入外國市場。盡管這些草藥都是流傳數百年的傳統治療用藥，然而在歐美等主流市場，它們僅能作為食品和膳食補充劑，包括維他命、礦物質、藥草或其它植物，劑型以丸劑、膠囊、片劑或口服液等為主。常見的膳食補充劑包括維他命和礦物質，植物提取物如安神補腦液即貫葉連翹(St.John'swort)以及來自天然原料的物質如葡萄糖胺成分。

    根據主流市場的規定，在膳食補充劑的說明中，只能出現有助于維持和增進健康字樣，但不允許出現能夠治療、診斷、治愈或防止疾病的闡述。美國FDA并沒有對藥品和膳食補充劑采用同一管理規定，主要是因為目前尚無全球化標準來評估膳食補充劑的功效和安全性。如此一來，就限制了草藥制品的可推廣性。

    中藥西制——一種瘧疾治療藥物

    第二種解決方案，就是提取和分離中藥的活性成分，然后按照西藥的標準進行分析、試驗和市場推廣，這也是上海中醫創新研究中心目前所做的工作。

    同上海中藥創新研究中心一樣，中國科學院直屬的上海藥物研究所也長期致力于促進中藥現代化和傳統中醫藥治療，主要從事植物提取物藥品的研究與開發。早在20世紀80年代，該研究所就成功地從黃花蒿中提取了抗瘧有效成分青蒿素，成為全球抗瘧先鋒。如今，青蒿素是瑞士諾華制藥公司(NovartisAG)生產的復方抗瘧藥蒿甲醚(Coartem)活性成分之一。

    復方蒿甲醚于1998年首次通過注冊上市，主要含有蒿甲醚和本芴醇，是世界衛生組織推薦的治療抗藥性瘧疾的首選用藥——瘧疾是一種對世界40%人口構成威脅的傳染性疾病。青蒿素是從年生草本菊科植物黃花蒿中提取的抗瘧有效成分，因其良好的抗瘧療效，成為中國唯一一個受全球認可的自主研制藥品。

    目前，上海藥物研究所正在對一種新的抗衰老草藥制劑開展研究工作。“我們正在與來自其它國家的研究人員進行合作，對這款治療衰老性疾病的草藥在全球范圍進行III期臨床試驗，”葉陽介紹說：“我們認為這個新藥對于治療西藥療效有限的衰老性疾病很有潛力。”全球性III期臨床試驗與區域性臨床試驗不同，是在世界范圍進行的大規模臨床實驗。

    第三條道路

    盡管中藥西制的方法行之有效且往往能夠帶來利潤，但它仍然是西醫藥為主、中醫藥為輔，因此并不是完全意義的中藥。然而眼下，第三條道路正在中藥制造企業面前展開：即完全依據傳統的中藥學理論將多種活性物質進行配伍研制植物藥。

    2004年6月美國FDA公布了《植物藥產品行業指南》(GuidanceforIndustryforBotanicalDrugs)，為這一新方法注入了強勁的動力。該指南是一項具有劃時代意義的法令，旨在為植物藥品制造商提供一些具體的建議。這項新政規定了藥品注冊申請程序，并針對化學性復雜的產品如何達到FDA嚴格的“新藥”審批程序的要求給出了建議。

   按照FDA的定義，植物藥品是指僅含有植物、藻類或菌類提取物的產品。與只含有一種化學物質的多數傳統西藥不同，植物藥品是多種天然化學成分的復雜組合。根據FDA的規則，植物藥是現代化后的中藥，并且具備針對有效成分的詳細藥理說明。

    2006年美國FDA批準德國生物技術公司MediGene產品茶多酚(Veregen™)作為處方藥，見證了中藥西用的重大突破。茶多酚是一種綠茶的提取物，用于治療尖銳濕疣。“這是近半個多世紀以來美國FDA首次批準上市的多分子植物(草本)藥，讓我們對中藥現代化事業信心倍增，”和記黃埔醫藥(上海)有限公司副總裁湯凱揚說。

    業界普遍認為茶多酚軟膏獲得FDA批準具有開創性意義。在美國植物學委員會舉辦的產品發布會上，植物藥物專家、FDA的前官員，醫學博士弗雷迪·安·霍夫曼(FreddieAnnHoffman)說：“這一批準證明FDA不僅僅把植物作為食品和食物補充劑，而是作為經過批準的藥物。”他認為這為建立一個新的醫藥行業鋪平了道路，是一個歷史性的里程碑。

    如今，有不少制藥公司紛紛效仿。湯凱揚說：“FDA日益接受草藥制劑，讓我們備受鼓舞，在與美國FDA官員溝通交流之后，我們發現他們對這一新領域的藥品開發是充滿信心的。”

    目前，和記黃埔醫藥(上海)有限公司正在對兩款基于中國草藥開發的植物藥品進行美國地區II期臨床試驗。(藥品試驗通常分期進行：包括臨床前試驗、II期臨床試驗、III期臨床試驗以及IV期臨床試驗，其中IV期是新藥上市后的應用研究，旨在考察其長期安全性。)

    這兩種植物藥中，HMPL-004用于治療炎癥性腸病和潰瘍性結腸炎，而HMPL-002則用于治療頭頸癌，它們分別有望在2011年和2013年投入美國市場。

   2007年11月，美國FDA批準了HMPL-004作為潰瘍性結腸炎(一種直腸和結腸慢性炎性疾病)治療用藥的新藥臨床研究申報(InvestigationalNewDrug)，允許和記黃埔醫藥開展全球性IIb期臨床試驗。(IIb是指II期臨床試驗的后半階段。)

    與此同時，中國的天津天士力制藥股份有限公司也推出了一種植物藥，以丹參(以曬干的根及根莖入藥)提取物和另外兩種植物藥材為原料。這款新藥叫做復方丹參滴丸，正在美國進行II期臨床試驗，將用于治療心血管疾病。在中國，丹參是促進血液循環和消除胸痛的常用藥。

    和記黃埔的湯凱揚認為，中藥的變革過程絕非易事。他表示：“擺在面前的還有許多困難和問題，尤其是藥品的質量控制。由于植物藥或植物提取藥的藥效來自多種化學物質的綜合作用，因此很難精確地描述其中某種活性成分和其作用機理。”

    中國出臺更嚴格的標準

    中醫藥有著3000多年的深厚歷史，目前載入《中華人民共和國藥典》的中藥已達6000多種，包含600種歷史悠久的藥用植物，描述內容包括藥物特性和適應癥(或針對機體失調導致病癥的療效)等等。“這對我們而言是一筆偉大的財富，”湯凱揚說。

    上海藥物研究所的葉陽認為，中醫藥能夠流傳至今，足以證明它的功效，他說：“中國擁有精通中藥文化的從業者和豐富的人才資源，這是我們的優勢所在，如果你到張江高科技工業園，你一定會對有如此多的科研人員都在從事中草藥研發而驚訝不已。”

    上海張江高科技工業園內坐落著數百家制藥公司的研發中心，不僅吸引了國際知名制藥巨頭如諾華、羅氏和阿斯利康，還匯集了一大批中小型制藥企業。

    除了引領中藥創新研發，中國政府還努力加強監管植物藥品生產的質量與安全。今年1月起，中國國家食品藥品監督管理局(SFDA)對所有中藥飲片生產企業開始實行GMP(良好作業規范或是優良制造標準)認證。中藥飲片是對中藥材進行特殊加工炮制后的成品，用水煎煮后服用。

    “中藥飲片加工生產水平低，技術落后，許多中小型企業都是抱著快速賺錢的心理紛紛涌入這一行列，”海通證券的醫藥行業分析師周睿說。“過去，這些飲片企業根本不會考慮GMP標準，而現在隨著新舉措的實施，將會迫使那些不達標的企業關閉。”

    幾天之后，中國政府又出臺了幾項政策，目的是要進一步規范中藥的研究、開發以及生產。“中藥生產標準化是邁向中藥現代化的重要一步，”周睿說。

    其中一項關鍵的政策就是《中藥注冊管理補充規定》，使植物藥品更加符合西藥的藥品注冊標準。天津天士力研究院現代中藥研究所的研發人員唐生安說：“最終的中藥產品質量往往存在差異，這主要是受所用藥材的相關因素的影響，”

    唐生安指出，由于一些環境因素如天氣會隨著地域和季節的變化而不同，因此中藥材的質量存在不穩定性。“根據《補充規定》，國家食品藥品監督管理局要求中藥制造企業必須在新的中藥注冊申請中明確說明中藥藥材基原和產地。此外，SFDA已經開始起草中藥生產技術和工藝要求，旨在使中藥制造過程更加統一，進而提高產品質量穩定性。”

    唐認為提高生產技術是關鍵所在，并提出：“眼下，實現中藥制成品質量穩定均一的最好辦法，就是改善生產工藝標準。”

    《補充規定》的另一個重點是，規定仿制藥應與專利型在處方組成、藥材基原、生產工藝過程及工藝參數等方面應保持一致性。這將加強對原劑型的質量控制，取消原來僅憑簡單的質量檢測指針來判斷的做法，以避免以前仿制藥與專利藥之間的差距。

    談到未來進一步提高中藥質量的規劃，中國食品藥品監督管理局表示到2010年要針對4000種中藥配方(片劑和丸劑)，1000種中藥藥材以及500種中藥飲片(有些是經過加工的藥用植物)出臺新的中醫藥標準。

    天津天士力集團的證券事務代表巫洪罡認為：“中藥的現代化道路將充滿坎坷和崎嶇，但是隨著政府和中藥制造企業對此關注程度的日益提高，中藥標準將得到進一步提高，質量控制體系也將變得更加嚴格，我們相信中醫藥已經踏上發展正軌，并必將贏得更廣泛的認同。”